Nguyễn Phúc Hồng Khẳng là con thứ trai thứ 13 (trong số 17 người) của Tùng Thiện vương, mẹ ông là bà Trương Thị Thú. Vào năm 1889, ông mua một sở đất rộng 8 sào ở bên bờ sông Lợi Nông (người Huế quen gọi là An Cựu), dựng một phủ đệ đặt là Lạc Tịnh viên[3], để phụng dưỡng mẹ già.

Ông đỗ cử nhân khoa thi Hương năm Đinh Hợi (1887), tức niên hiệu Đồng Khánh thứ 2, được bổ làm Ti Vụ ti Điển nghi.[cần dẫn nguồn] Năm 1897, ông nhậm chức Hồng lô tự khanh. Năm 1899, lại được bổ Án sát sứ kiêm Bố chánh tỉnh Thanh Hóa. Năm 1907, ông đến Hà Tĩnh làm quan Tuần vũ.[cần dẫn nguồn] Năm 1908, khi đang chẩn trị Hà Tĩnh, ông treo ấn từ quan để phản đối quan Công sứ Doucet hạ lệnh đàn áp phong trào chống sưu thuế của văn thân và dân chúng Trung Kỳ. Ông trở về Huế vui thú điền viên.

Năm 1914, ông được khai phục chức Thị lang, rồi Tham tri bộ Hộ. Năm 1916, Khải Định đăng cơ, lại cử ông làm Tổng đốc Bình Định, nhưng ông viện cớ già yếu để xin ở lại kinh đô. Vì nể trọng ông nên Khải Định đồng ý và phong ông làm Thượng thư bộ Hộ.

Trong đời sống thường ngày, công tử Hồng Khẳng thường làm thơ, tác phẩm hầu hết bằng chữ Hán và gom vào tập Lạc Tịnh Viên thi thảo (道淨園詩草). Vợ cả của ông là bà Trương Thị Bích (張氏碧, 1862-1947) cũng là người hay chữ, trước tác các tác phẩm Phụ đạo ca và Thực phổ bách thiên.